科研新動(dòng)態(tài):解鎖自身免疫疾病分子調(diào)控機(jī)理

閱讀次數(shù)：643 發(fā)布時(shí)間：2017/4/20 10:59:56

恒遠(yuǎn)生物報(bào)道：嗜中性細(xì)胞皮膚病，患者體內(nèi)以中性白細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞無(wú)原由地不受控制地進(jìn)行自我攻擊，屬于一類自身炎癥性疾病。

自身炎癥性疾�。╝utoinflammatory diseases， AIDs）的發(fā)生多為遺傳因素，具有缺陷的免疫器官或細(xì)胞介導(dǎo)免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織發(fā)起免疫攻擊。

目前，這類自身炎癥性疾病僅有一種治療方法，使用強(qiáng)力免疫抑制劑藥物控制病情，服用了這些藥物的患者長(zhǎng)期飽受感染痛苦。

如今，圣猶大兒童研究醫(yī)院（St. Jude Children's Research Hospital）免疫學(xué)系的Thirumala-Devi Kanneganti博士帶領(lǐng)本文的第一作者Prajwal Gurung博士和冷泉港實(shí)驗(yàn)室的Gaofeng Fan在Cell旗下的《Immunity》雜志上報(bào)道，PTPN6基因異常使人類更容易獲得壞疽性膿皮病、多發(fā)性硬化、白血病和牛皮癬性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病和自身炎癥性疾病。

研究人員構(gòu)建了一只Ptpn6基因下調(diào)型轉(zhuǎn)基因小鼠，這種小鼠表現(xiàn)出與人類嗜中性細(xì)胞皮膚病的同樣癥狀。出生時(shí)表型正常，隨著年齡的增長(zhǎng)，小鼠逐漸發(fā)展出了自身炎癥性疾病。

Ptpn6突變后小鼠如何發(fā)展出疾病癥狀？Ptpn6的關(guān)鍵調(diào)控通路是什么？此前，Kanneganti和她的同事們?cè)凇禢ature》雜志上發(fā)表過(guò)一篇關(guān)于IL-1α的重要報(bào)道。她們的研究指出，在Ptpn6突變小鼠體內(nèi)，IL-1α是引起機(jī)體不受控制的自身免疫反應(yīng)的關(guān)鍵主使者。

然而，Ptpn6 和 IL-1α之間的互作機(jī)理，對(duì)科研人員來(lái)說(shuō)，還是一個(gè)“黑匣子”。

為了進(jìn)一步地描繪整個(gè)發(fā)病機(jī)制，研究人員使用了遺傳學(xué)手段，煞費(fèi)苦心地分別構(gòu)建了候選基因與Ptpn6雙缺陷型小鼠模型，目的就是在這條調(diào)控途徑上尋找與Ptpn6有相互作用的其他基因。在構(gòu)建了50種不同的小鼠模型后，研究人員逐漸拼湊出了炎癥表征下的分子機(jī)理。

在這項(xiàng)研究中，研究人員不僅確認(rèn)了IL-1α的關(guān)鍵開(kāi)關(guān)作用，還鑒定出了參與這場(chǎng)致炎癥反應(yīng)和組織損傷的其他幾種關(guān)鍵分子（如RIPK1，TNF，TAK1和SYK）。

“這是一項(xiàng)重要的發(fā)現(xiàn)，”Kanneganti說(shuō)。“IL-1α發(fā)現(xiàn)至今已經(jīng)過(guò)去45年了，但是有關(guān)它的調(diào)節(jié)方式和功能幾乎仍一片空白。我們實(shí)驗(yàn)室屬于全國(guó)范圍內(nèi)少有的幾個(gè)研究IL-1α的實(shí)驗(yàn)室之一。”

IL-1α和其他的分子開(kāi)關(guān)的發(fā)現(xiàn)，將為不受控制的免疫反應(yīng)開(kāi)辟多條靶向治療道路。Kanneganti說(shuō)：“在這方面，我們已經(jīng)鑒定了這條相關(guān)通路上的幾個(gè)前體藥物靶點(diǎn)。”

另外一個(gè)重要的問(wèn)題是，在觸發(fā)自身炎癥性疾病的過(guò)程中不同分區(qū)的細(xì)胞如何互動(dòng)？骨髓是教唆天生免疫細(xì)胞病變的“主犯”，骨髓細(xì)胞的Ptpn6基因突變，如何能介導(dǎo)免疫細(xì)胞釋放IL-1α在皮膚發(fā)揮作用？

“這意味著，細(xì)胞之間的細(xì)胞通話（cross talk）對(duì)疾病的發(fā)生非常重要，”Kanneganti說(shuō)。“不僅如此，這些信息還能幫助我們了解為什么同樣是免疫系統(tǒng)，有的就會(huì)發(fā)展成自我攻擊型的，有的就只攻擊外來(lái)感染源。同時(shí)，也說(shuō)明了為什么我們無(wú)法在體外細(xì)胞培養(yǎng)體系中研究各種疾病，必須利用小鼠模型。”

最終，文章解開(kāi)了Ptpn6基因調(diào)控IL-1α引發(fā)異常炎癥反應(yīng)和疾病的分子機(jī)理：Ptpn6能抑制酪氨酸激酶（SYK）的活性，而SYY可以調(diào)節(jié)一種中樞銜接蛋白MyD88的活化。揭示了在炎癥反應(yīng)中MyD88的關(guān)鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)不僅推動(dòng)了嗜中性細(xì)胞皮膚病還推動(dòng)了其他自身炎癥性疾病的研究。

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