北京生科所資深研究員《Cell》介紹非典型炎癥小體

閱讀次數(shù)：1849 發(fā)布時(shí)間：2017/4/5 10:39:03

上海恒遠(yuǎn)生物報(bào)道：炎癥小體是一種由細(xì)胞漿內(nèi)天然免疫識(shí)別受體參與組裝的多蛋白復(fù)合物，能夠介導(dǎo) IL-1 等多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，對(duì)炎癥反應(yīng)的發(fā)生至關(guān)重要，并參與腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病等多種人類炎癥相關(guān)重大疾病的發(fā)生發(fā)展。

來(lái)自北京生命科學(xué)研究所，中科院生物物理研究所的邵峰研究員，和丁璟珒博士以“The Noncanonical Inflammasome”為題，介紹了非典型炎癥小體，描述了這種非經(jīng)典的炎癥反應(yīng)途徑是如何啟動(dòng)和激活的，以及這一途徑在觸發(fā)程序性細(xì)胞死亡：pyroptosis，以及免疫防御過(guò)程中的作用機(jī)制。

近來(lái)的研究揭示了炎癥小體(inflammasomes)應(yīng)答危險(xiǎn)并促進(jìn)白介素IL-1β和IL-18分泌的復(fù)雜機(jī)制。經(jīng)典炎癥小體和非經(jīng)典炎癥小體分別通過(guò)激活caspases 1和caspases 11，觸發(fā)一種特殊的細(xì)胞死亡模式pyroptosis，進(jìn)而抵御感染。在感染性疾病和自身免疫疾病中抑制這些促炎癥的caspases蛋白，有著很大的治療潛力。人們已經(jīng)用抗IL-1療法成功控制了與異常炎癥小體信號(hào)有關(guān)的自身炎癥。

近年來(lái)邵峰研究組致力于細(xì)胞炎性壞死或細(xì)胞焦亡的研究，這是一種機(jī)體在感知病原微生物浸染后啟動(dòng)的免疫防御反應(yīng)，在拮抗和清除病原感染以及內(nèi)源危險(xiǎn)信號(hào)中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞焦亡本質(zhì)上一種程序性細(xì)胞壞死;細(xì)胞膜形成孔洞，細(xì)胞逐漸膨脹至細(xì)胞膜破裂，最終導(dǎo)致大量細(xì)胞內(nèi)容物釋放，激活強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。過(guò)度的細(xì)胞焦亡會(huì)誘發(fā)多種自身炎癥性和自身免疫性疾病;最近也有研究顯示艾滋病的發(fā)生也和細(xì)胞焦亡有關(guān)。

細(xì)胞焦亡被認(rèn)為由兩種含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)介導(dǎo)，包括caspase-1和caspase-4/5/11。Caspase家族包括十多個(gè)成員，其中絕大部分都在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮功能。Caspase-1和caspase-4/5/11則屬于炎性caspase。事實(shí)上，caspase-1是最早被發(fā)現(xiàn)的caspase家族成員，早在上世紀(jì)90年代初就被發(fā)現(xiàn)可以誘導(dǎo)細(xì)胞死亡(一度被誤認(rèn)為是凋亡)。Caspase-1由一個(gè)被稱為炎癥小體(Inflammasome)的復(fù)合物在感知病原信號(hào)后激活，是細(xì)胞質(zhì)天然免疫最為重要的通路之一。

邵峰實(shí)驗(yàn)室在此前的研究中曾鑒定了多個(gè)感知病原細(xì)菌的天然免疫受體蛋白(Zhao et al., Nature 2011; Xu et al., Nature 2014)，負(fù)責(zé)介導(dǎo)炎癥小體組裝和下游caspase-1的激活。在2014年的研究中，邵峰實(shí)驗(yàn)室還發(fā)現(xiàn)人的caspase-4/5和小鼠的caspase-11是細(xì)菌脂多糖(LPS，又稱為內(nèi)毒素)的胞內(nèi)受體，在結(jié)合LPS后發(fā)生寡聚而活化，誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，在內(nèi)毒素休克和革蘭氏陰性細(xì)菌誘導(dǎo)的敗血癥中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

此后這一研究組又在Nature上發(fā)文，利用最新的CRISPR/Cas9基因組編輯技術(shù)，在小鼠的巨噬細(xì)胞中針對(duì)caspase-1 和caspase-11介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡通路，分別進(jìn)行了全基因組范圍的遺傳篩選，以尋找那些敲除后可以抑制細(xì)胞焦亡的基因。這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)了所有炎性caspase的一個(gè)共同底物蛋白GSDMD，并且證明該蛋白的切割對(duì)于炎性caspase激活引發(fā)的細(xì)胞焦亡既是必要的也是充分的，這也是首次揭示細(xì)胞焦亡和炎性壞死的關(guān)鍵分子機(jī)制，為多種自身炎癥性疾病和內(nèi)毒素誘導(dǎo)的敗血癥提供了一個(gè)全新的藥物靶點(diǎn)。

此外，去年美國(guó)康州大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員解釋了細(xì)菌的LPS是如何能夠進(jìn)入胞漿中并引起caspase-11的激活的過(guò)程。

在天然免疫反應(yīng)過(guò)程中，宿主的免疫細(xì)胞可以通過(guò)多種機(jī)制識(shí)別外源微生物信號(hào)，其中包括位于細(xì)胞膜表面的Toll樣受體，這類受體能夠識(shí)別胞外的微生物組分，比如LPS。另外還有一些存在于胞漿中的受體，它們能夠特異性識(shí)別入侵細(xì)胞內(nèi)部的微生物成分。此前研究發(fā)現(xiàn)LPS如果進(jìn)入胞漿中，則能夠引發(fā)caspase-11炎癥小體的激活，進(jìn)而引起炎癥反應(yīng)。然而，很多具有這一現(xiàn)象的細(xì)菌本身并不具有入侵細(xì)胞的能力。

同時(shí)另外一組研究人員報(bào)道了在受損組織中天然發(fā)現(xiàn)的脂質(zhì)化學(xué)分子能夠誘導(dǎo)一種意想不到的免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞(即樹(shù)突細(xì)胞)進(jìn)入一種“高度活躍”狀態(tài)，而這種高度活躍狀態(tài)能夠高效地召集抵抗感染的T細(xì)胞。

在這項(xiàng)研究中，研究人員當(dāng)使用這種被稱作oxPAPC的化學(xué)物時(shí)小鼠產(chǎn)生的適應(yīng)性免疫反應(yīng)增強(qiáng)了5倍。他們認(rèn)為oxPAPC或者一種相關(guān)的合成化合物可能能夠被用來(lái)幫助人們對(duì)眾多不同的感染產(chǎn)生免疫力。oxPAPC只靶向作用于樹(shù)突細(xì)胞---在全身巡邏的哨兵，尋找微生物，[一旦發(fā)現(xiàn)時(shí)，就]激活T細(xì)胞來(lái)摧毀入侵者。在此之前，人們認(rèn)為樹(shù)突細(xì)胞(也常被稱作抗原呈遞細(xì)胞)只有兩種狀態(tài)：不活躍狀態(tài)，在此狀態(tài)下，它們尋找微生物;活躍狀態(tài)，在此狀態(tài)下，它們?cè)庥鑫⑸铮@得激活T細(xì)胞的能力。

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