鄭州大學,清華大學:人類早期胚胎發(fā)育“表觀基因組重啟”機制

閱讀次數(shù)：1102 發(fā)布時間：2019/7/8 11:15:05

上海恒遠報道：研究揭示了人類早期胚胎發(fā)育組蛋白修飾重編程規(guī)律，發(fā)現(xiàn)人類早期胚胎發(fā)育染色質(zhì)獨特的親本到合子表觀基因組的轉(zhuǎn)換模式，提出“Epigenome rebooting（表觀基因組重啟）”模型。

  近日，鄭州大學第一附屬醫(yī)院孫瑩璞/徐家偉課題組、清華大學生命科學院頡偉課題組合作研究揭示了人類早期胚胎發(fā)育組蛋白修飾重編程規(guī)律，發(fā)現(xiàn)人類早期胚胎發(fā)育染色質(zhì)獨特的親本到合子表觀基因組的轉(zhuǎn)換模式，提出“Epigenome rebooting（表觀基因組重啟）”模型。研究成果以“Resetting histone modifications during human parental-to-zygotic transition”（人類親本-合子轉(zhuǎn)變中組蛋白修飾重編程）為題，以研究論文的形式于2019年7月4日在Science（《科學》）在線發(fā)表。鄭州大學第一附屬醫(yī)院孫瑩璞教授、清華大學頡偉研究員以及鄭州大學第一附屬醫(yī)院徐家偉教授為本文通訊作者，夏煒坤博士（清華大學）、徐家偉教授（鄭州大學第一附屬醫(yī)院）、于廣博士（清華大學）、姚桂東副研究員（鄭州大學第一附屬醫(yī)院）為本文共同第一作者。

  表觀遺傳學修飾參與基因表達調(diào)控并調(diào)控個體發(fā)育。在哺乳動物早期發(fā)育過程中，卵母細胞受精形成具有全能性的受精卵，并經(jīng)過細胞分裂與分化形成植入前囊胚，后者包含具有多能性的內(nèi)細胞團。伴隨著發(fā)育的進行，表觀遺傳學修飾經(jīng)歷了劇烈的重編程。

  近年來，以小鼠等模式生物為研究模型，DNA甲基化、染色質(zhì)開放性、染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)以及組蛋白修飾等表觀遺傳學特征的動態(tài)變化過程和規(guī)律都逐漸被揭示。在小鼠卵細胞發(fā)育晚期組蛋白修飾H3K4me3和H3K27me3會以非經(jīng)典的形式分布，并通過母源繼承的方式傳遞到胚胎中調(diào)控子代的基因表達和發(fā)育。由于人類卵細胞和早期胚胎樣本稀缺性以及極低量細胞組蛋白修飾技術(shù)的缺乏，人類早期胚胎發(fā)育中組蛋白修飾的重編程規(guī)律以及功能并不清楚。

  研究團隊優(yōu)化并建立了可識別低至50個細胞中的組蛋白修飾染色質(zhì)定向捕獲分割技術(shù)（CUT&RUN），并針對人類早期胚胎樣本進行了優(yōu)化，進一步在人類卵母細胞、合子基因組激活（ZGA）前后胚胎和內(nèi)細胞團等時期檢測了H3K4me3和H3K27me3的動態(tài)變化，在ZGA后的胚胎中檢測了H3K27ac的分布：研究發(fā)現(xiàn)人類早期胚胎發(fā)育過程中的組蛋白重編程經(jīng)歷了和小鼠不同的動態(tài)變化。在人卵細胞中，H3K4me3沒有呈現(xiàn)非經(jīng)典的分布模式，而依然集中分布于基因的啟動子區(qū)域。

  同時，H3K27me3依然富集于它的經(jīng)典靶位點—發(fā)育基因的啟動子區(qū)域。在受精后，不同于小鼠中母源H3K27me3能維持較長的時間，人類的H3K27me3在ZGA前被大規(guī)模地去除；H3K4me3則在ZGA前出現(xiàn)在許多啟動子區(qū)域以及基因遠端開放區(qū)域。

  ZGA后隨著H3K4me3轉(zhuǎn)變?yōu)榻?jīng)典分布的形式和隨后H3K27me3的重新建立，這些區(qū)域會分解成為激活或抑制的狀態(tài)。研究團隊發(fā)現(xiàn)ZGA前的H3K4me3建立和DNA的序列特征有很好的相關(guān)性，并在部分程度上具有類似小鼠卵細胞中非經(jīng)典H3K4me3的特征，H3K4me3的出現(xiàn)也伴隨著這些區(qū)域染色質(zhì)開放的建立。研究團隊將這種H3K4me3稱之為預(yù)備性的H3K4me3（priming H3K4me3）狀態(tài)，將 ZGA前的染色質(zhì)狀態(tài)稱之為“默認”狀態(tài)，并提出“表觀基因組重啟”模型：精子、卵子受精后，人類早期胚胎清除親本的表觀遺傳記憶（內(nèi)存清理），重構(gòu)初始化狀態(tài)（加載基礎(chǔ)架構(gòu)），重建表觀基因組調(diào)控細胞分化（加載高級功能模塊）。

  已有小鼠的研究表明，母源的H3K27me3調(diào)控DNA甲基化非依賴性的基因印記，那么這一現(xiàn)象在人類中是否保守呢？

  通過分析小鼠中H3K27me3依賴的基因印記同源基因以及XIST，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)基因沒有被H3K27me3標記，即使少數(shù)基因被H3K27me3標記但是也不表達，因此這些基因不大可能受到母源遺傳的H3K27me3調(diào)控，H3K27me3在人類ZGA前被大規(guī)模去除，也沒有調(diào)控XIST的表達和X染色質(zhì)失活，因此也不太可能作為一種基因組印記形式。人類和小鼠H3K4me3和H3K27me3重編程的差異可能和相關(guān)修飾酶在物種間差異性的表達有關(guān)，研究表明人類早期胚胎發(fā)育中的組蛋白重編程具有高度的物種特異性。

  獲悉胚胎基因組激活前“基因組重啟”后，團隊進一步關(guān)注胚胎ZGA后轉(zhuǎn)錄調(diào)控通路，采用MARINa算法尋找了發(fā)育階段特異性的轉(zhuǎn)錄激活因子，令人驚喜的是“分化轉(zhuǎn)錄通路圖譜”正確預(yù)測了已知的胚胎細胞向EPI, PE 和TE分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，并鑒定了新的潛在轉(zhuǎn)錄因子可能調(diào)控細胞分化。

  研究人員進一步研究通過D5、D6和D7囊胚的TE與ICM發(fā)現(xiàn)ICM和TE不對稱的表觀遺傳類型。研究團隊結(jié)合染色質(zhì)圖譜和已發(fā)表的單細胞轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)，預(yù)測了人類各譜系的關(guān)鍵調(diào)控因子。并發(fā)現(xiàn)在人囊胚的內(nèi)細胞團和滋養(yǎng)外胚層中，許多內(nèi)細胞團（包括上胚層和原始內(nèi)胚層）的特異基因會被H3K27me3所標記，而滋養(yǎng)外胚層的特異基因則幾乎沒有這樣的標記，揭示不同譜系基因在早期發(fā)育分化過程中具有差異性表觀遺傳調(diào)控，這種標記模式可能和不同譜系命運決定的差異相關(guān)。

  該研究系統(tǒng)分析了人類早期胚胎組蛋白修飾重編程規(guī)律，闡明了人類特有的組蛋白修飾動態(tài)變化規(guī)律，揭示了“表觀基因組重啟”機制，研究成果對于認識人類生命起始以及輔助生殖技術(shù)中胚胎的早期發(fā)育和調(diào)控規(guī)律具有重要理論意義。該研究獲得了國家自然科學基金委、國家科技部、北京市科委和生命科學聯(lián)合中心以及美國霍華德休斯醫(yī)學研究所國際研究學者等多個項目的支持，同時該課題得到了河南省科技廳生殖與遺傳重點實驗室、河南省婦產(chǎn)疾�。ㄉ翅t(yī)學）臨床醫(yī)學研究中心，清華大學實驗動物中心、生物醫(yī)學測試中心基因測序平臺以及計算平臺的大力協(xié)助和支持。北京大學前沿交叉學科研究院博士生許鍇、鄭州大學第一附屬醫(yī)院馬雪山和博士生張楠在課題中做出了重要貢獻。合作實驗室還包括清華大學那潔課題組。

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