浙大,中科院:TCR抗原識(shí)別新機(jī)制

閱讀次數(shù)：1661 發(fā)布時(shí)間：2019/2/14 9:38:48

上海恒遠(yuǎn)報(bào)道：如何準(zhǔn)確快速找到并清除受病原感染的細(xì)胞或者基因突變的腫瘤細(xì)胞是維護(hù)生命體健康的重要保障，人體免疫系統(tǒng)中的CD8+T淋巴細(xì)胞（T細(xì)胞）在此過(guò)程中的發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

來(lái)自中科院生物物理研究所，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)表了題為“Mechano-regulation of peptide-MHC class I conformations determines TCR antigen recognition”的文章，聯(lián)合運(yùn)用分子動(dòng)力學(xué)模擬、單分子力學(xué)操縱、分子生物學(xué)及免疫學(xué)等方法，從原子水平到細(xì)胞水平跨尺度揭示了生物力如何通過(guò)動(dòng)態(tài)調(diào)控抗原呈遞分子pMHC-I的構(gòu)象變化來(lái)決定TCR的非我抗原識(shí)別過(guò)程，闡明了T細(xì)胞受體（T cell receptor, TCR）精準(zhǔn)特異識(shí)別非我抗原的分子機(jī)制，為未來(lái)尋找腫瘤新生抗原(neoantigen)以及基于新抗原的T細(xì)胞免疫治療提供了基礎(chǔ)理論和技術(shù)支持。

  T細(xì)胞主要通過(guò)其表面受體TCR特異性識(shí)別靶細(xì)胞表面MHC-I分子呈遞的“非我”或腫瘤新生抗原多肽（激動(dòng)型），快速觸發(fā)T細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的免疫功能。然而，我們體內(nèi)抗原數(shù)目巨大（>1018），種類繁多，而且“非我”抗原和“自我”抗原的差別極�。ㄍ鶅H相差幾個(gè)氨基酸）。TCR如何迅速、精準(zhǔn)地在浩如煙海的“自我”抗原中找到“非我”抗原是免疫學(xué)領(lǐng)域中最核心也是最本質(zhì)的問(wèn)題之一，也是未來(lái)臨床基于T細(xì)胞的免疫治療（特別是TCR-T）的核心之一，但是這種特異性識(shí)別的分子機(jī)制和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)仍不清楚。

  近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)TCR作為一種生物力的感受器（force sensor）行使其功能，生物力會(huì)延長(zhǎng)TCR與激動(dòng)型抗原pMHC-I間的結(jié)合時(shí)間，形成“逆鎖鍵”（catch bond），而對(duì)于非激動(dòng)型抗原pMHC-I，TCR/pMHC-I結(jié)合時(shí)間則將被縮短，形成“滑移鍵”（slip bond），而快速累積“逆鎖鍵”是激活TCR的抗原識(shí)別的決定性因素。

  在這項(xiàng)研究中，合作研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)生物力首先通過(guò)增強(qiáng)激動(dòng)型抗原熱點(diǎn)殘基（hotspot）和TCR的互作，引起TCR-MHC-I分子接觸面上若干殘基的構(gòu)象變化，來(lái)增強(qiáng)TCR/pMHC的結(jié)合強(qiáng)度，進(jìn)而進(jìn)一步觸發(fā)MHC分子的β2m子鏈與α子鏈發(fā)生部分解離，引起α子鏈明顯的轉(zhuǎn)動(dòng)構(gòu)象變化，從而TCR和MHC表面產(chǎn)生了新的互作殘基，最終延長(zhǎng)了TCR-pMHC-I之間的結(jié)合時(shí)間，產(chǎn)生“逆鎖鍵”以激活TCR；而對(duì)于非激動(dòng)型抗原，缺少了關(guān)鍵熱點(diǎn)殘基誘發(fā)的生物力增強(qiáng)效果，進(jìn)而無(wú)法產(chǎn)生“逆鎖鍵”，也無(wú)法激活TCR。因此，生物力通過(guò)引發(fā)pMHC-I的構(gòu)象變化，多部級(jí)聯(lián)放大激動(dòng)型和非激動(dòng)型抗原肽的差別，幫助TCR實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的抗原識(shí)別。

  他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，人MHC-I分子HLA-A2的腫瘤相關(guān)突變通過(guò)在α子鏈與β2m子鏈接觸面上引起額外的氫鍵抑制HLA-A2的構(gòu)象變化，從而減弱TCR/pMHC的逆鎖鍵，潛在性地減弱或者破壞了TCR的抗原識(shí)別以及T細(xì)胞的活化。該研究結(jié)果不僅為T細(xì)胞精確區(qū)分不同抗原提供了重要的理論依據(jù)，同時(shí)也為新生抗原的精確預(yù)測(cè)、新型腫瘤抗原特異性的TCR-T細(xì)胞免疫治療方案的研發(fā)提供了關(guān)鍵信息。

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