恒遠(yuǎn)生物:一文讀懂微生物組如何影響癌癥免疫療法

閱讀次數(shù)：799    發(fā)布時(shí)間：2018/5/14 11:29:59

     癌細(xì)胞往往會(huì)表達(dá)一系列腫瘤相關(guān)的抗原，從而成為T細(xì)胞攻擊腫瘤的突破口。然而，癌細(xì)胞同時(shí)也會(huì)釋放出一些免疫抑制分子，壓制免疫細(xì)胞的功能。近年來(lái)取得突破的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，正是通過(guò)阻止PD-1與PD-L1的結(jié)合，使T細(xì)胞得到激活，用以攻擊癌細(xì)胞。但從臨床數(shù)據(jù)上看，諸多腫瘤依舊缺乏T細(xì)胞浸潤(rùn)。研究人員相信，除了腫瘤內(nèi)在的原因外，其所處的環(huán)境對(duì)T細(xì)胞的浸潤(rùn)也有主要影響。而在腫瘤微環(huán)境中，微生物扮演了一個(gè)極其重要的角色。

早期探索：微生物組與癌癥的關(guān)系
   人類的腸道微生物組里有著大約3 x 10^13個(gè)細(xì)菌，其中絕大多數(shù)是共生菌。自人類出生后，這些腸道細(xì)菌就在先天性與適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起到了關(guān)鍵作用，精妙地調(diào)整著免疫系統(tǒng)的平衡，讓我們既能對(duì)感染和炎癥做出反應(yīng)，也能夠?qū)ΤＲ?jiàn)的抗原產(chǎn)生耐受。

    小鼠實(shí)驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)了腸道菌群的重要性。相比野外“散養(yǎng)”的小鼠，在無(wú)病原體環(huán)境下成長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)室小鼠就缺乏一些增強(qiáng)體質(zhì)的特征。而當(dāng)研究人員們把前者的腸道菌群移植到后者體內(nèi)，就能帶來(lái)長(zhǎng)達(dá)數(shù)代的免疫調(diào)節(jié)效果，改善病毒感染以及癌癥發(fā)生后的疾病預(yù)后。

    如果將注意力集中在癌癥上，我們發(fā)現(xiàn)，微生物組參與了多種癌癥的發(fā)生和進(jìn)展：微生物能通過(guò)產(chǎn)生有毒的代謝產(chǎn)物或是致癌化合物直接參與癌癥發(fā)生，也能通過(guò)炎癥或免疫抑制間接參與癌癥發(fā)生。此外，通過(guò)移植特定的腸道菌群，小鼠也會(huì)出現(xiàn)易生腫瘤的體質(zhì)。

    但從有益的一方面來(lái)看，腸道菌群也能協(xié)助人體積極地抵抗癌癥。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，抗生素的使用與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間存在著劑量相關(guān)性，這一點(diǎn)也通過(guò)嚙齒類動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)得到了證實(shí)。這表明微生物或許能為宿主帶來(lái)抗腫瘤的免疫應(yīng)答。綜上所述，微生物組與癌癥有著千絲萬(wàn)縷的關(guān)系，也奠定了隨后的研究框架。

腸道微生物與腫瘤免疫療法：
    在一些早期的實(shí)驗(yàn)中，研究人員們發(fā)現(xiàn)在無(wú)菌小鼠、使用廣譜抗生素的小鼠、或是缺乏某些特定菌株的小鼠體內(nèi)，大量抗癌療法的效果都不如人意。這些療法包括化療、TLR9拮抗劑/抗IL-10R單抗組合、抗CTLA-4單抗、以及抗PD-1/PD-L1單抗，涵蓋了很多種不同的類型。

    有趣的是，不同的療法背后，腸道菌群參與其中的機(jī)制還不一樣。譬如環(huán)磷酰胺能增加上消化道的通透性，使常居小腸的Enterococcus hirae進(jìn)入脾臟，也讓Barnesiella intestinihominis在結(jié)腸積聚，對(duì)抗腫瘤免疫應(yīng)答產(chǎn)生協(xié)同刺激；CTLA-4抑制劑的使用會(huì)促進(jìn)Bacteroides fragilis和Burkholderiales spp.的積聚，激活產(chǎn)生IL-12的樹(shù)突狀細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞免疫應(yīng)答；PD-1/PD-L1抑制劑則與Bifidobacterium spp.有關(guān)，這種細(xì)菌能激活抗原呈遞細(xì)胞。這些共生菌與抗癌療法之間的因果關(guān)系已經(jīng)在小鼠實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)。

    在這些認(rèn)知的基礎(chǔ)上，人們又做了一些獨(dú)立的回溯性分析。分析表明，在人類的轉(zhuǎn)移性肺癌、腎癌、以及膀胱癌患者中，在應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑的之初再使用多種抗生素，會(huì)對(duì)治療產(chǎn)生不利的效果。為了確認(rèn)這些發(fā)現(xiàn)，未來(lái)我們還需要做前瞻性的臨床試驗(yàn)。

    目前在人類中，我們所獲得的最有力證據(jù)之一，來(lái)自對(duì)于患者糞便樣本的分析。隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，我們能更精準(zhǔn)地區(qū)分糞便中的細(xì)菌種類。研究表明，接受抗PD-1療法后，那些病情得到緩解的患者，以及那些病情沒(méi)有得到緩解的患者，糞便中的細(xì)菌類型有顯著區(qū)別。某些特定類型細(xì)菌的增加或減少，與患者的生存期相關(guān)。

    可喜的是，那些來(lái)自病情得到緩解的患者的細(xì)菌在移植入無(wú)菌小鼠后，也能幫助后者從免疫療法中受益。相反，倘若一名患者自身無(wú)法從免疫療法中得到幫助，他的菌群也無(wú)法給無(wú)菌小鼠帶來(lái)積極的變化。這些結(jié)果有助于我們更好地駕馭免疫療法。

微生物組的作用機(jī)制：
    對(duì)于任何一個(gè)想將微生物組應(yīng)用于癌癥治療的人來(lái)說(shuō)，搞清楚它們的作用機(jī)制是重中之重。而在當(dāng)下，也的確有多個(gè)主流假說(shuō)被提了出來(lái)——目前一個(gè)假說(shuō)認(rèn)為微生物組能通過(guò)其抗原激活T細(xì)胞的應(yīng)答，或是直接作用于腫瘤特異的免疫應(yīng)答，或是交叉影響到腫瘤特異的抗原。我們知道在細(xì)菌表面有多肽和脂類結(jié)構(gòu)，它們也是T細(xì)胞的識(shí)別對(duì)象。已經(jīng)有研究表明，在小鼠模型內(nèi)，腫瘤微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)了特異針對(duì)細(xì)菌表位的T細(xì)胞。它們可能受腫瘤分泌的趨化因子吸引而來(lái)，也有望協(xié)助CD8+的T細(xì)胞。

    第二個(gè)假說(shuō)認(rèn)為模式識(shí)別受體的參與能介導(dǎo)親免疫、或是抗炎癥的反應(yīng)。一些研究表明，當(dāng)樹(shù)突狀細(xì)胞與“抗癌”相關(guān)的微生物共處在一個(gè)環(huán)境下，會(huì)誘導(dǎo)系統(tǒng)性的IL-12依賴型TH1/Tc1免疫應(yīng)答，協(xié)助抗CTLA-4療法或抗PD-1/PD-L1療法。另一些研究則表明，在Bifidobacteria的存在下，1類干擾素相關(guān)的免疫基因在抗原呈遞細(xì)胞內(nèi)會(huì)有所上調(diào)。

    第三個(gè)假說(shuō)則認(rèn)為微生物組的代謝產(chǎn)物會(huì)對(duì)宿主產(chǎn)生系統(tǒng)性的影響。毫無(wú)疑問(wèn)，每時(shí)每刻微生物組都在產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物，而腸道菌群產(chǎn)生的多胺及維生素B6會(huì)促進(jìn)體內(nèi)的自噬反應(yīng)，在化療的協(xié)助下引起抗癌的免疫應(yīng)答。另外也有研究發(fā)現(xiàn)，微生物產(chǎn)生的多胺能在黑色素瘤患者中，降低抗CTLA-4抗體的毒性。此外，短鏈脂肪酸、desaminotyrosine、二肽醛等代謝產(chǎn)物，也都和免疫系統(tǒng)的諸多環(huán)節(jié)有關(guān)。

微生物組的未來(lái)：
    如果一名患者缺乏關(guān)鍵的共生菌群，一個(gè)顯而易見(jiàn)的方法就是進(jìn)行糞便微生物移植。在復(fù)發(fā)性艱難梭菌（Clostridium difficile）腹瀉的治療上，糞便微生物移植取得了非常出色的成績(jī)，緩解率可高達(dá)81%。

    在癌癥的治療上，我們還需要考慮不少關(guān)鍵因素。其中最重要的，就是如何選擇供體。理論上說(shuō)，這名供體會(huì)有非常多樣化的菌群，其中就包含了那些臨床上會(huì)帶來(lái)益處的菌群。一個(gè)潛在可行的想法，是尋找那些能從抗PD-1抗體治療中取得臨床效果的患者，從他們身上獲取微生物組。

    但這樣做并不是沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)。除了調(diào)控免疫應(yīng)答外，我們也知道，腸道菌群和慢性疾病息息相關(guān)，甚至可能將供體的肥胖癥帶給接受菌群的人。此外，糞便移植也容易傳播病原體。最后，一些細(xì)菌甚至可能會(huì)分泌致癌的化學(xué)物質(zhì)。因此，在做移植前，我們需要對(duì)其中的細(xì)菌、病毒、寄生蟲(chóng)等進(jìn)行嚴(yán)格的篩查。

    另一種替代方法選擇特定的細(xì)菌，而非諸多共生菌的混合。這一策略仰賴于精準(zhǔn)地挑出那些有抗癌益處的細(xì)菌，開(kāi)發(fā)出在體外讓這些細(xì)菌增殖的方法，并設(shè)計(jì)一種能將微生物裝入膠囊內(nèi)，經(jīng)口服給藥還能保持活性的技術(shù)。目前來(lái)看，我們擁有的16S rRNA測(cè)序技術(shù)，以及鳥(niǎo)槍法測(cè)序技術(shù)，能檢測(cè)出菌群里豐度較高的細(xì)菌。對(duì)于那些豐度較低，但同樣重要的細(xì)菌，我們還需要進(jìn)行特別關(guān)注。

    我們還需要考慮這樣一種可能——在某些情況下，腸道菌群的益處，需要數(shù)種細(xì)菌共同參與。比如說(shuō)，對(duì)于萬(wàn)古霉素產(chǎn)生耐受的Enterococci feacium，5種細(xì)菌組成的小分隊(duì)在體內(nèi)共同生效，產(chǎn)生積極的臨床結(jié)果。如果找到這些細(xì)菌聯(lián)盟，并在體外培養(yǎng)它們，會(huì)是未來(lái)的一個(gè)挑戰(zhàn)。

    毫無(wú)疑問(wèn)，微生物組對(duì)于腫瘤免疫療法的影響，代表了我們對(duì)于免疫療法認(rèn)知的持續(xù)更新。在解決了科學(xué)、技術(shù)、以及監(jiān)管帶來(lái)的挑戰(zhàn)之后，我們期待微生物組能為未來(lái)的免疫療法插上騰飛的翅膀，讓更多患者從中受益。

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