香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院:治療肝病的新希望

閱讀次數(shù)：1451 發(fā)布時間：2018/4/23 10:53:37

上海恒遠(yuǎn)生物報道：來自香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)表了題為“Squalene epoxidase drives NAFLD-induced hepatocellular carcinoma and is a pharmaceutical target”的文章，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞高表達(dá)角鯊烯環(huán)氧化酶（squalene epoxidase，簡稱SQLE）的實驗小鼠，在高脂肪高膽固醇飲食刺激下，發(fā)生NAFLD及其相關(guān)肝癌的幾率顯著升高。研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)SQLE抑制劑（特比萘芬）可以明顯的抑制SQLE介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞生長和肝癌的發(fā)生幾率。這為NAFLD誘發(fā)的肝癌的治療提供了一個新的方向。

這一研究成果公布在4月18日國際著名期刊Science Translational Medicine雜志上，文章通訊作者為香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科與藥物治療學(xué)系于君教授，第一作者為劉大斌博士等。

非酒精性脂肪性肝�。∟AFLD）被認(rèn)為是最主要的肝病之一， NAFLD的病理進展過程是從肝細(xì)胞脂肪堆積到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），進而導(dǎo)致進展性肝硬化，最終發(fā)展成肝癌。NAFLD是二十一世紀(jì)全球最嚴(yán)重的公共健康問題之一，在我國普通人群中發(fā)病率超過20%。NAFLD是肝癌發(fā)生的一個新的重要誘因，但是其中的發(fā)病機制目前尚不清楚，缺乏有效的治療手段。

在這篇文章中，研究人員通過對18對人體非酒精性脂肪肝相關(guān)肝癌的腫瘤組織與癌旁肝臟組織的深度基因表達(dá)組測序獲得了基因表達(dá)圖譜，發(fā)現(xiàn)SQLE表達(dá)在NAFLD誘發(fā)的肝癌中顯著升高。獨立的肝癌患者臨床隊列分析證實了SQLE在肝癌中表達(dá)顯著升高，并且SQLE的高表達(dá)與肝癌患者的生存期降低相關(guān)。

SQLE是人體內(nèi)膽固醇合成的關(guān)鍵酶。研究人員通過一系列的細(xì)胞和動物試驗，發(fā)現(xiàn)SQLE過表達(dá)會促進肝細(xì)胞膽固醇酯的堆積和氧化應(yīng)激水平的升高。氧化應(yīng)激水平的升高通過改變細(xì)胞內(nèi)的甲基化水平，激活PTEN/AKT/mTOR信號通路，促進肝癌的發(fā)生和生長。

同時，研究團隊構(gòu)建了肝細(xì)胞特異性過表達(dá)SQLE的轉(zhuǎn)基因?qū)嶒炐∈螅∈蠼o予高膽固醇飲食，觀察SQLE對NAFLD及其相關(guān)肝癌的影響。結(jié)果顯示，SQLE過表達(dá)小鼠發(fā)生肝癌的幾率顯著升高（野生型vs SQLE小鼠, 2/9 vs 9/10, p<0.01）。和野生型小鼠比較，SQLE過表達(dá)實驗小鼠的肝臟重量、肝臟重量與體重的比率均顯著升高（p<0.01）；伴隨有小鼠血甲胎蛋白（AFP）,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）的水平顯著升高。這些結(jié)果揭示SQLE促進NAFLD及其相關(guān)肝癌的發(fā)生發(fā)展，并提示SQLE有可能是NAFLD誘發(fā)肝癌的潛在治療靶標(biāo)。

特比萘芬是一種經(jīng)批準(zhǔn)用于治療運動員腳的藥物，新研究顯示，這種藥物也可減少植入肝癌細(xì)胞的小鼠的腫瘤生長（虛線）

SQLE抑制劑（特比萘芬）是抗真菌藥物。研究團隊通過肝癌細(xì)胞模型研究發(fā)現(xiàn)特比萘芬可以降低SQLE誘發(fā)的肝臟細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯堆積和氧化應(yīng)激，進而抑制肝癌細(xì)胞的生長。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，特比萘芬顯著延長肝癌裸鼠的生存期。特比萘芬顯著降低SQLE過表達(dá)小鼠肝癌的發(fā)生幾率（對照組vs給藥組，8/9 vs 4/9，p <0.05），提示SQLE抑制劑靶向抑制SQLE有可能是治療NAFLD相關(guān)肝癌的新方法。

這項研究表明，膽固醇合成相關(guān)基因SQLE在NAFLD誘發(fā)的肝癌中起到了關(guān)鍵作用，SQLE抑制劑特比萘芬顯著抑制這一過程。這項研究結(jié)果為NAFLD相關(guān)肝癌的預(yù)防和治療提供了新的實驗基礎(chǔ)和方向。

由于代謝綜合征患病率的上升，NAFLD和NAFLD相關(guān)肝癌將會是重要的健康問題之一。因此，闡明NAFLD逐步轉(zhuǎn)變的分子機制和治療靶點極為重要。于教授及其團隊長期致力于脂肪肝、肝癌和消化道腫瘤分子機制和防治研究。先后發(fā)現(xiàn)COX-2 （Hepatology 2006）、CXCL10 (J Hepatol 2014)、CXCR3 (J Hepatol 2016) 等非酒精性肝炎的關(guān)鍵分子和PPARgamma (Gene Ther 2010, Hepatology 2010)、HO-1 (Gastroenterology 2010)、中藥葉下株( Hepatology 2008)對脂肪性肝炎的防治機制。成果先后獲2012國家科學(xué)技術(shù)進步二等獎、2013年教育部科技進步一等獎、2016香港裘槎卓越科研獎等。

上海恒遠(yuǎn)生物通過多年探索、積累經(jīng)驗、積極推廣，憑借優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品質(zhì)量、專業(yè)的銷售團隊、高效細(xì)致的售前售中售后服務(wù)，品質(zhì)卓越的產(chǎn)品等優(yōu)勢獲得高校/醫(yī)院/科研院/第三方檢測中心的一致認(rèn)可。我們相信，在未來的發(fā)展過程中，一定會為廣大用戶帶來更多優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品和售后服務(wù)，將多年來累積下來的好口碑一直延續(xù)下去，期待與您共創(chuàng)科研之路！