AAV基因治療只能暫時緩解病情,無法根治

閱讀次數(shù)：731 發(fā)布時間：2018/4/2 11:47:01

一項新研究結(jié)果明確顯示，僅用腺相關(guān)病毒（AAV）作為載體的基因療法對先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）來說只能暫時緩解遺傳缺陷，“改造后”的細(xì)胞最終仍將被攜帶突變基因的新腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞取代。

《Human Gene Therapy》文章指出，如果想獲得長期解決方案，基因療法必須靶向患者的腎上腺皮質(zhì)干細(xì)胞基因突變。

康奈爾醫(yī)學(xué)院的Sandra Markmann和Ronald Crystal等人向21羥化酶缺乏小鼠模型（21OH-/-）靜脈注射AAV 血清型rh.10轉(zhuǎn)基因質(zhì)粒（AAVrh.10-21OH-HA）。單次靜脈注射可以有效地轉(zhuǎn)導(dǎo)腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞，使21OH-HA表達(dá)和分泌恢復(fù)正常。然而，療效只能維持10周，隨著時間的推移，腎上腺21OH-HA表達(dá)逐漸耗盡。

研究人員在免疫缺陷小鼠模型體內(nèi)證實，轉(zhuǎn)基因表達(dá)的消退不受抗病毒/轉(zhuǎn)基因免疫反應(yīng)影響。因此，單一的通過腺病毒載體進(jìn)行的、以補(bǔ)償功能性基因拷貝為目的的基因療法只能暫時性緩解CAH。

CAH是一種常染色體隱性遺傳疾病，主要表型特征包括生殖器模糊，女孩男性化，男孩性早熟。除雄激素過多引起的表現(xiàn)外，嚴(yán)重的患兒還會失鹽，甚至死亡。＞95%病例由CYP21A2基因突變導(dǎo)致，該基因編碼腎上腺類固醇酶21羥化酶（adrenal steroid enzyme 21-hydroxylase，21OH）。目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)包括終身口服類固醇替代劑，患者不僅要承受終身治療負(fù)擔(dān)，生活質(zhì)量也不夠理想。

AAV載體基因療法已被證明可以有效轉(zhuǎn)導(dǎo)腎上腺皮質(zhì)，短期內(nèi)恢復(fù)腎上腺正常分泌。然而，位于腎上腺的干細(xì)胞對腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞具有不斷更新替代作用。

在這一背景下，麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院執(zhí)行副校長，《Human Gene Therapy》總編Terence R. Flotte博士表示：“在新生兒遺傳疾病領(lǐng)域，基因療法已成為一股潮流，盡管 AAV基因療法對CAH顯示出了局限性，但是，這些研究終將促進(jìn)我們向更接近正確的解決辦法方向前進(jìn)。”

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