Neuron:首次揭示特殊復(fù)合體對神經(jīng)元軸突導(dǎo)向的調(diào)制機(jī)理

閱讀次數(shù)：575 發(fā)布時間：2018/3/5 10:01:33

前言：神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成是一個非常復(fù)雜的過程。在大腦發(fā)育過程中，神經(jīng)元之間需要建立連接，它們延伸軸突以相互接觸。這些神經(jīng)元在大腦和目標(biāo)組織之間形成回路，化學(xué)和電信號就通過這樣的回路傳遞。這個過程主要依賴于位于神經(jīng)元的軸突頂端的生長錐。這些生長錐能夠感知環(huán)境，確定目標(biāo)的位置并向其生長，使軸突一步步被引導(dǎo)到正確的方向，并最終達(dá)到靶細(xì)胞。但軸突是如何感知并確定正確的生長方向以及生長錐之間和軸突之間的信號聯(lián)系依然是個未解之謎。

上海恒遠(yuǎn)生物報道：2018年3月1日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王家槐、張研、肖俊宇課題組聯(lián)合在期刊Neuron上在線發(fā)表題為“Structural basis for Draxin-modulated axon guidance and fasciculation by Netrin-1 through DCC”的論文，該項研究首次揭示了Netrin-1與其受體DCC結(jié)合的情況下，draxin對神經(jīng)元發(fā)育過程中軸突導(dǎo)向和成簇現(xiàn)象的調(diào)制機(jī)理。

DCC最初被發(fā)現(xiàn)時是結(jié)腸癌細(xì)胞的標(biāo)記受體，后來經(jīng)證實，它更重要的角色是神經(jīng)元細(xì)胞表面的受體。在神經(jīng)系統(tǒng)早期發(fā)育階段，DCC將各個神經(jīng)元正確地互相連接起來，建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。在發(fā)育初期，神經(jīng)元會先生長出軸突，在神經(jīng)生長因子Netrin-1以及其它一些信號分子的引導(dǎo)下生長，一直抵達(dá)目的地，與其應(yīng)該連接的神經(jīng)元細(xì)胞建立突觸聯(lián)系。DCC是Netrin-1的主要受體，正是Netrin-1和軸突表面DCC的相互作用，引導(dǎo)了神經(jīng)元的軸突向正確的方向延伸。

Draxin contains a small cysteine knot domain that binds DCC

在這項工作中，研究人員揭示了Draxin/DCC和Draxin/Netrin-1復(fù)合體的結(jié)構(gòu)以及由netrin介導(dǎo)的軸突趨性和成簇現(xiàn)象。Draxin用它的C端結(jié)構(gòu)域與DCC分子N端的4個免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，又用另一個小肽段與netrin-1的EGF-3結(jié)構(gòu)域結(jié)合。draxin通過捕獲Netrin-1進(jìn)而靠近DCC受體。在2014年的Neuron中報道，Netrin-1也能直接和DCC結(jié)合，因此DCC/draxin／Netrin-1／DCC好像形成了一個橋梁，連接了兩個軸突上的DCC。也就是說，單次跨膜的DCC分子通過Netrin-1和Draxin的結(jié)合促進(jìn)了神經(jīng)元的成簇現(xiàn)象以及軸突導(dǎo)向。

軸突導(dǎo)向是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域里一個非常神秘而又復(fù)雜的問題。在已有研究的基礎(chǔ)上，張研及Meijers課題組目前仍在進(jìn)一步研究draxin是如何調(diào)制神經(jīng)元的成簇現(xiàn)象，其它受體是如何結(jié)合Netrin-1的以及中間介導(dǎo)分子的選擇機(jī)制等等。

課題由北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張研、肖俊宇課題組聯(lián)合哈佛醫(yī)學(xué)院在北大的客座教授王家槐實驗室、歐洲分子生物學(xué)實驗室（EMBL）Meijers課題組共同完成。劉迎、Tuhin Bhowmick、劉一穹、高雪帆為文章的共同第一作者，北京大學(xué)是第一作者單位。該項研究得到了國家自然科學(xué)基金委、杰出青年科學(xué)基金、國家重點研究發(fā)展計劃、美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）以及北大清華生命聯(lián)合中心基金的支持。

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