浙江大學(xué):線粒體動(dòng)力學(xué)與抗腫瘤先天免疫應(yīng)答

閱讀次數(shù)：2548 發(fā)布時(shí)間：2017/12/4 9:36:03

上海恒遠(yuǎn)生物報(bào)道：近日浙江大學(xué)靳津?qū)嶒?yàn)室在Nature Communications上發(fā)表題為“Mitochondrial dynamics controls antitumor innate immunity by regulating CHIP-IRF1 axis stability”的研究論文，揭示線粒體動(dòng)力學(xué)在誘導(dǎo)先天免疫極化和抗腫瘤應(yīng)答中的重要調(diào)控作用，并闡明了相關(guān)的分子機(jī)制。

眾所周知，線粒體最重要的功能是為細(xì)胞提供能量，近些年多項(xiàng)研究表明，線粒體也參與免疫細(xì)胞的活化和應(yīng)答。

線粒體在免疫細(xì)胞中的功能主要包括三點(diǎn)：1. 線粒體產(chǎn)生的ATP和ROS在應(yīng)對(duì)細(xì)胞損傷，病原菌引起的感染中具有重要作用(Junger, 2011; West and Shadel et al., 2011; Sena and Li et al., 2013)；2. 線粒體外膜上包含有大量的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，如MAVS和ECSIT等(Kawai and Takahashi et al., 2005; Meylan and Curran et al., 2005; Seth and Sun et al., 2005; Xu and Wang et al., 2005; West and Brodsky et al., 2011; Galluzzi and Kepp et al., 2012)；3. 近年來研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞的極性伴隨著細(xì)胞代謝的改變，偏向脂肪酸代謝途徑的免疫細(xì)胞主要是M2，Treg和記憶性T細(xì)胞，而偏向糖酵解途徑的免疫細(xì)胞主要是M1和Th1，Th2和Th17效應(yīng)T細(xì)胞(Michalek and Gerriets et al., 2011; Odegaard and Chawla, 2011; van der Windt and Pearce, 2012; Huang and Everts et al., 2014)。然而線粒體形態(tài)變化對(duì)免疫細(xì)胞應(yīng)答的影響知之甚少。巨噬細(xì)胞分為M1和M2型巨噬細(xì)胞，M1型巨噬細(xì)胞，在抗腫瘤免疫過程中承擔(dān)著重要作用，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，并抑制腫瘤的生長。而IL-4、 IL-13及免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的M2型巨噬細(xì)胞，抑制炎癥反應(yīng)，在組織修復(fù)和促進(jìn)腫瘤生長過程中具有重要的功能。

在這項(xiàng)最新的研究成果中，作者用LPS和IL-4分別刺激巨噬細(xì)胞，觀察線粒體的形態(tài)呈現(xiàn)完全相反的變化趨勢(shì)。M1巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出線粒體分裂的狀態(tài)，而M2巨噬細(xì)胞中的線粒體則偏向融合的狀態(tài)。進(jìn)一步對(duì)調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)的關(guān)鍵蛋白進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在以上的極化過程中， Miga2 (FAM73b)在調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)過程中發(fā)揮著重要的開關(guān)功能。作者因此構(gòu)建了FAM73b缺失的小鼠， FAM73b敲除的巨噬細(xì)胞雖然表現(xiàn)出線粒體持續(xù)分裂的狀態(tài)，但發(fā)育和分化并未受到影響。通過接種黑色素瘤，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)先天免疫細(xì)胞的線粒體呈現(xiàn)分裂狀態(tài)時(shí)，可以顯著降低黑色素瘤的生長并顯著提高接種動(dòng)物的存活率。腫瘤浸潤的T細(xì)胞也產(chǎn)生大量的IFN-γ，增強(qiáng)其抗腫瘤免疫的能力。

那么它的分子機(jī)理是什么呢？通過RNA-Seq分析發(fā)現(xiàn)在FAm73b缺失的情況下，先天免疫細(xì)胞可以顯著提高Il12a表達(dá)，而線粒體分裂抑制劑Mdivi1可以抑制Il12a的表達(dá)。其他經(jīng)典的線粒體融合蛋白Mfn1/2和Opa1在也表現(xiàn)出相類似的表型。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IRF1表達(dá)的上升是導(dǎo)致Il12a的上調(diào)的主要原因。單泛素化的E3泛素連接酶CHIP可以誘導(dǎo)IRF1發(fā)生多聚泛素化從而降解，然而線粒體的分裂狀態(tài)造成了這種單泛素化CHIP的缺失。最后，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)自身線粒體呈現(xiàn)持續(xù)分裂狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞上調(diào)了Parkin的表達(dá)，并將其招募到分裂的線粒體。聚集的Parkin誘導(dǎo)了單反泛素化CHIP的降解。此研究表明，線粒體形態(tài)可以作為抗腫瘤免疫或自身免疫病治療的潛在新靶點(diǎn)。

靳津課題組博士研究生高正君和李異媛博士為共同一作，靳津教授為本文的通訊作者。該課題得到了國家自然科學(xué)基金、中組部青年千人計(jì)劃、浙江大學(xué)基礎(chǔ)研究專項(xiàng)基金的資助。上海恒遠(yuǎn)作為試劑行業(yè)的遙遙領(lǐng)先者，不但為您提供最新的科研資訊更為您提供優(yōu)質(zhì)的科研試劑（大鼠elisa試劑盒、小鼠elisa試劑盒、人elisa試劑盒、胎牛血清、標(biāo)準(zhǔn)品等），本公司所售產(chǎn)品均以價(jià)格適中、發(fā)貨快、品質(zhì)優(yōu)等優(yōu)勢(shì)，獲得眾多科研朋友的青睞和支持。歡迎更多的科研朋友踴躍加入我們！