第三軍醫(yī)大學:首次發(fā)現(xiàn)新免疫調(diào)節(jié)分子VSIG4的抗炎機制

閱讀次數(shù)：2274 發(fā)布時間：2017/11/29 10:18:44

上海恒遠生物報道：來自第三軍醫(yī)大學全軍免疫學研究所等處的研究人員發(fā)表了題為“VSIG4 inhibits proinflammatory macrophage activation byreprogramming mitochondrial pyruvate metabolism”的文章，首次闡明VSIG4可通過調(diào)控葡萄糖在細胞線粒體中的氧化磷酸化，從而抑制巨噬細胞M1極化并改善炎癥疾病的進展，為抗炎治療提供了新的靶點。

巨噬細胞是天然免疫屏障的重要組成細胞，不同環(huán)境刺激可誘導其不同的表型分化。已有研究表明，炎癥如LPS/TNF-α等可刺激巨噬細胞向促炎的M1表型極化，而在IFN-γ或IL-4的誘導下，巨噬細胞則向抑炎的M2型定向分化。促炎的M1型巨噬細胞可加劇肥胖、胰島素抵抗、關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、肝炎等炎癥性疾病病理進程，而抑炎的M2型巨噬細胞則可減輕炎癥并促進組織再生。但是對巨噬細胞M1/M2極化的切確機制尚未明確。

也已證實，代謝可調(diào)節(jié)巨噬細胞的M1/M2極化及其效應。比如，M1型巨噬細胞的極化及效應功能的發(fā)揮依賴于葡萄糖的糖酵解提供能量；而M2巨噬細胞的存活及活化則主要依賴于脂肪酸的氧化及谷氨酰胺在線粒體內(nèi)的代謝即氧化磷酸化（OXPHOS）提供能量�？墒�，作為重要的細胞能量提供者，葡萄糖如何影響巨噬細胞M1/M2極化尚未清楚。胞外的葡萄糖結(jié)合細胞表面的葡萄糖受體后被攝取進入細胞內(nèi)。在一系列催化酶的作用下葡萄糖轉(zhuǎn)化成丙酮酸，而丙酮酸在丙酮酸脫氫酶（PDH）的進一步催化下產(chǎn)生乙酰輔酶-A（Acetyl-CoA），乙酰輔酶-A進入線粒體內(nèi)經(jīng)歷三羧酸循環(huán)氧化磷酸化后，產(chǎn)生諸如活性氧（ROS）、電子并提供細胞活動的能量物質(zhì)如ATP等。然而，這一過程是否影響巨噬細胞的M1/M2極化及其效應功能尚為未知。

本研究作者發(fā)現(xiàn)巨噬細胞表面表達的一個膜受體分子VSIG4（V-set immunoglobulin-domain-containing 4）可抑制巨噬細胞的M1極化及其活化。研究表明來源于Vsig4基因敲除小鼠（VSIG4 KO）的巨噬細胞在LPS的刺激下呈現(xiàn)M1表型，既分泌更多的炎癥因子、上調(diào)細胞活化標志物等。而過表達Vsig4能夠抑制LPS誘導的巨噬細胞的活化。分子機制研究發(fā)現(xiàn)VSIG4通過激活PI3K/Akt-STAT3通路，促進了丙酮酸脫氫酶激酶-2（PDK2）的活性，而激活的PDK2可抑制葡萄糖氧化磷酸化過程中關(guān)鍵節(jié)點-丙酮酸/乙酰輔酶-A的轉(zhuǎn)換，從而降低了進入線粒體內(nèi)乙酰輔酶-A的水平，最終減少線粒體活性氧（mtROS）等細胞活性物質(zhì)的產(chǎn)生及M1極化。進一步在高脂（HFD）誘導的肥胖模型和小鼠感染病毒-3型（MHV-3）感染誘發(fā)的暴發(fā)性肝炎模型中均發(fā)現(xiàn)，VSIG4 KO小鼠較野生型WT小鼠有更多的炎癥累積。從而導致VSIG4 KO小鼠更易肥胖和胰島素抵抗加重。于此同時，MHV-3病毒感染后VSIG4 KO小鼠較野生型小鼠死亡率更高,肝組織損傷更重�？墒牵闻K過表達VSIG4則可下調(diào)炎癥，并改善MHV-3病毒感染誘導的肝臟彌漫性凝血及肝壞死等病理損傷。

VSIG4激活PDK2調(diào)節(jié)代謝并抑制巨噬細胞M1極化的分子機制

這項工作得到了國家自然科學基金委（NSFC-優(yōu)秀青年科學基金（No. 81222023）、NSFC-NIH海外合作基金（No.81361120400）及國家重點研發(fā)專項“蛋白質(zhì)機器與生命過程調(diào)控”（No.2016YFA0502204）的資助。上海恒遠生物對這一重要研究發(fā)現(xiàn)表示熱烈的祝賀。為了助力更多科研朋友的工作，本公司將持續(xù)為科研單位提供更優(yōu)質(zhì)更放心的科研產(chǎn)品！