中科院,東南大學:自閉癥的神經(jīng)環(huán)路新機制

閱讀次數(shù)：670 發(fā)布時間：2017/11/6 9:21:06

前言：自閉癥（autism spectrum disorder, ASD），是一類常見的神經(jīng)發(fā)育疾病，發(fā)病率占普通人群的1%。ASD臨床表現(xiàn)為人際交往障礙、行為方式刻板重復及興趣狹窄。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和飲食生活習慣的改變，ASD的發(fā)病率有逐年上升的趨勢，給社會和家庭帶來巨大的經(jīng)濟和精神負擔，已成為需要迫切關注的公共健康問題。自閉癥的致病原因復雜多樣，除了受到環(huán)境因素的影響外，遺傳因素起了重要作用。醫(yī)學遺傳學研究表明，突觸后骨架蛋白SHANK3（SH3 and ankyrin repeat-containing protein 3）突變是導致ASD最常見的遺傳突變，因而關于SHANK3調控大腦發(fā)育和功能的研究得到了國內外同行的廣泛關注。

目前國際上的主流觀點認為SHANK3作為突觸后支架蛋白，影響突觸的成熟和功能，繼而影響大腦功能。與中科院生物物理所李巖教授，東南大學黃娟教授，以及美國杜克大學醫(yī)學院姜永輝教授團隊等精誠合作，日前，中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所張永清研究組成功構建了果蠅SHANK3同源基因（Shank）突變體。與上述主流觀點相左，突變體的表型分析結果表明，Shank的突觸前功能對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸形成是必須的。Shank突變體大腦蘑菇體萼區(qū)的神經(jīng)小球突觸分枝數(shù)目減少，突觸后膽堿乙酰轉移酶受體分布及突觸間隙結構異常。突變體突觸結構異�？赏ㄟ^在突觸前和突觸后同時表達Shank而得到挽救，單獨在突觸前表達Shank只能分別部分挽救突觸表型，而突觸后表達Shank則不能挽救突觸表型。上述結果表明Shank的突觸前功能對于大腦突觸形成和成熟至關重要。行為學分析表明Shank突變體果蠅爬行能力、嗅覺敏感性下降，提示Shank在神經(jīng)環(huán)路形成及高級認知功能中發(fā)揮重要作用。本項研究為我們理解自閉癥的神經(jīng)環(huán)路病理發(fā)生機制提供了新視角。

該研究于近日在線發(fā)表于國際主流雜志The Journal of Neuroscience。文章題目為“A pre-synaptic function of Shank protein in Drosophila”(DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0893-17.2017)。張永清組博士研究生武松為本文的第一作者。該研究獲得了中國科學院，科技部和國家自然科學基金項目的資助。

上述研究是張永清研究組關于自閉癥系列研究的延續(xù)。今年7月，張永清研究組與國內外多個實驗室合作成功利用 CRISPR/Cas9 基因編輯技術，創(chuàng)建了SHANK3基因突變食蟹猴。SHANK3突變猴的胚胎大腦發(fā)育明顯異常，表明SHANK3參與調控中樞神經(jīng)系統(tǒng)早期發(fā)育（Zhao et al., Cell Research, 2017）。這是國際上首次報道SHANK3相關自閉癥的早期大腦發(fā)育異常。

圖注：果蠅大腦蘑菇體萼區(qū)神經(jīng)突觸結構示意圖。左圖（WT），野生型果蠅的神經(jīng)突觸結構示意圖。右圖（Shank），Shank突變體果蠅的神經(jīng)突觸結構示意圖。綠色代表突觸前，粉紅色代表突觸后。

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